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Jacob : an activity-regulated morphogenetic factor for synapto-dendritic cytoarchitecture

Autor :Irina Zdobnova
Herkunft :OvGU Magdeburg, Fakultät für Naturwissenschaften
Datum :07.07.2008
 
Dokumente :
Dataobject from HALCoRe_document_00005805
 
Typ :Dissertation
Format :Text
Kurzfassung :In der vorliegenden Arbeit sollte der Jacob-Signalweg zum Zellkern genauer untersucht werden. Teil dieses Signalweges ist das synaptische Calcium-Bindungsprotein Caldendrin. Im Gegensatz zu Jacob findet sich Caldendrin nur prominent im subsynaptischen Zytoskelett, der so genannten postsynaptischen Dichte (PSD), aber nicht im Zellkern. In der Primärstruktur von Jacob findet sich in einer zentralen alpha-helikalen Region ein bipartäres NLS, von dem gezeigt werden konnte, dass es für den Kernimport von Jacob essentiell ist. Dieses NLS ist wiederum Bestandteil der Caldendrin-Bindungsregion. Die Bindungsregion von Caldendrin überlappt mit der von Importin-alpha, so dass nicht beide Proteine gleichzeitig von Jacob gebunden werden können. Die Caldendrin / Jacob Bindung benötigt aber im Gegensatz zu der Importin-aplha / Jacob Wechselwirkung die Gegenwart von µM Calcium-Konzentrationen. Daher ist zu vermuten, dass bei niedrigeren Calcium-Konzentrationen, wie sie unter Ruhebedingungen in Nervenzellen vorliegen, Jacob von Importin-aplha gebunden wird. Nach synaptischer Aktivierung kann Caldendrin aber abhängig von den freien synapto-dendritischen Ca2+-Konzentration Importin-aplha von Jacob’s NLS effizient verdrängen. Die Anreicherung von Jacob im Zellkern führt zu deutlichen Veränderungen in der Morphologie der Nervenzellen inklusive dem Verlust synaptischer Kontakte sowie einer Vereinfachung der dendritischen Fortsätze. Jacob ist im Zellkern mit der nukleären Matrix sowie dem Euchromatin assoziiert. Da Jacob unter Bedingungen neuronaler Erregung in den Zellkern wandert die auch die CREB-kontrollierte Genexpression blockieren (in der Literatur als CREB shut-off pathway bezeichnet), wurde nachfolgend untersucht welche Konsequenzen die Präsenz von Jacob im Zellkern für die Aktivierung von CREB hat. Eine gezielte Überexpression von Jacob im Zellkern hatte eine drastische Abnahme von transkriptonell aktiven CREB unabhängig von den eingesetzten Stimulationsbedingungen zur Folge. Diese Beobachtung führte zu der Hypothese, dass Jacob Bestandteil des CREB ‚shut-off pathways’ ist. Es konnte in der Tat gezeigt werden das Jacob im Zellkern funktionell an den Transkriptionsfaktor CREB gekoppelt ist und unter pathophysiologischen Bedingungen als Bestandteil des CREB‚shut-off pathways’ eine prominente Rolle beim späten neuronalen Zelluntergang nach exzitotoxischer Schädigung einnimmt. So hat eine gezielte Überexpression von Jacob im Zellkern eine drastische Abnahme von transkriptonell aktiven CREB unabhängig von den eingesetzten Stimulationsbedingungen zur Folge. Ein nukleärer Knock-down von Jacob vermindert deutlich die NMDA-Rezeptor induzierte Zytotoxizität und fördert den Erhalt synaptischer Kontakte und verhindert die Inaktivierung von CREB. Es ist daher zu vermuten, , dass Jacob als Regulator des NMDA-Rezeptor induzierten CREB shut-offs Genexpression steuert, die in neurodegenerative Prozesse einmündet. Schließlich konnte gezeigt werden das Jacob auch außerhalb des Zellkerns starke morphogenetische Effekte hat. Dies betrifft vor allem die Morphologie dendritischer Dornen. Die Überexpression von Jacob außerhalb des Zellkerns führt zur Nukleation des subsynaptsichen Zytoskeletts sowie einer prominenten Vergrößerung der Postsynapse. Aus diesen Befunden ist zu schließen, dass die Kontrolle der subzellulären Verteilung von Jacob eine wichtige Rolle f. Plastizitätsprozesse spielt.
Schlagwörter :Calcium, NMDA, CREB, postsynaptischen Dichte
Rechte :Dieses Dokument ist urheberrechtlich geschützt.
Größe :84 S.
 
Erstellt am :27.01.2009 - 13:39:26
Letzte Änderung :22.04.2010 - 09:14:12
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