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Zentrale Bedeutung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) bei der Regulation des Körpergewichtes : experimentelle Untersuchungen zum Wirkmechanismus

Autor :Kerstin Paulus
Herkunft :OvGU Magdeburg, Fakultät für Naturwissenschaften
Datum :22.01.2008
 
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Typ :Dissertation
Format :Text
Kurzfassung :Das melanokortinerge System des Hypothalamus ist wesentlich an der Regulation des Körpergewichtes beteiligt. Eine bedeutsame Komponente dieses Systems ist das vom Proopiomelanocortin (POMC) abstammende adrenocorticotrope Hormon (ACTH). In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst gezeigt, dass intracerebroventrikulär (i.c.v.) appliziertes ACTH die Nahrungs- und Wasseraufnahme von männlichen Wistar-Ratten signifikant reduziert. Die Entfernung der Nebennieren bei einem Teil der Tiere, um eine potentielle Stimulation der Glucocorticoid-Freisetzung und damit Erhöhung der Nahrungs-aufnahme zu unterbinden, beeinflusste den anorexigen Effekt des ACTH nicht. Die i.c.v. Applikation von ACTH bewirkte eine mittels in-situ Hybridisierung nachgewiesene signifikante Erhöhung der Brain-derived neurotrophic Faktor (BDNF) mRNA-Expression im ventromedialen Hypothalamus (VMN). Die im Gegensatz dazu nachgewiesene Abnahme der Melanokortin-Rezeptor 4 (MC4-R) mRNA lässt eine kompensatorische Herunterregulation der Rezeptor-Expression in Folge der Rezeptorstimulation durch die hohen zentralnervösen ACTH-Spiegel vermuten. Bisher lagen keine Studien vor, die sich mit der physiologischen Relevanz des endogenen ACTH für die Homöostase des Körpergewichtes beschäftigt haben. Die Untersuchung dieser Fragestellung wird dadurch erschwert, dass mittels enzymatischer Spaltung aus dem ACTH noch ein weiteres potentes anorexigen wirkendes Hormon, das alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon (α-MSH), entsteht. Durch den Einsatz von zuvor auf ihre Effektivität getesteten spezifischen Antikörpern (AK) konnte die Beteiligung der beiden Peptide an der Regulation des Körpergewichtes getrennt untersucht werden. Durch ein spezielles Futterregime wurden Tiere generiert, die in den Abendstunden, zum Zeitpunkt der AK-Applikation, gesättigt waren und damit hohe endogene Level der POMC-abstammenden Peptide, wie ACTH und α-MSH, besassen. Bei diesen Tieren bewirkte die zentrale Applikation der ACTH-AK und α-MSH-AK durch Blockierung der endogenen Peptid-Spiegel eine Erhöhung der Nahrungsaufnahme und eine Abnahme der BDNF mRNA-Expression im VMN. Experimente mit physiologisch hungrigen Tieren am Abend zeigten, dass bei den dann geringen endogenen ACTH- und α-MSH-Spiegeln die Injektion der AK in den PVN ohne Effekt auf die Nahrungsaufnahme und mRNA-Expression bleibt. Die zweimal-tägliche Applikation (morgens und abends) der ACTH-AK über eine Woche bestätigte die Erkenntnisse aus den oben genannten Experimenten, da die Injektion nur die Nahrungsaufnahme während des Tages, also während die Tiere gesättigt und die endogenen Level der POMC Spaltprodukte hoch waren, beeinflusste. Weiterhin zeigten wir, dass die Applikation von α-MSH-AK in den Hypothalamus die Wirkung von i.c.v. applizierten ACTH nicht blockierte. Damit wurde belegt, dass der beobachtete anorexigene Effekt des ACTH durch das Peptid selbst und nicht durch sein Spaltprodukt α-MSH verursacht wird. Mit Hilfe der hier zusammengefassten Experimente konnte die physiologische Bedeutung von endogenem ACTH in der Regulation des Körpergewichtes erstmals nachgewiesen werden. The melanocortin system within the hypothalamus is substantially involved in the regulation of body weight. As was shown in this study, the adrenocorticotropic hormone (ACTH), which is processed by proteolytic cleavage from the proopiomelanocortin (POMC) precursor peptide is an important component of this system. We caused demonstrate that intracerebroventricular (i.c.v.) administration of ACTH significantly reduced food and water intake in male Wistar rats. Removal of adrenal steroids by adrenalectomy in a subgroup of animals, in order to prevent a potential stimulation of the glucocorticoid release and thus increase of food intake, did not affect the anorexigenic effect of ACTH. The i.c.v. application of ACTH caused a significant increase of brain derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression in the ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMN), as detected by in-situ hybridization. In contrast to BDNF mRNA expression, the expression of melanocortin receptor 4 (MC4-R) was decreased, suggesting a compensatory effect to high central nervous ACTH levels. Thus far no studies on the physiological relevance of the endogenous ACTH for the homeostasis of the body weight have been published. The investigation of this topic is made more difficult by the fact that another potent anorexigenic hormone, the alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), is derived from ACTH by enzymatic processing. By the use of before specific antibodies (Ab), that were before tested on their effectiveness, the involvement of the two peptides, i.e. ACTH and α-MSH, in the regulation of body weight could be examined separately. By a special food regime, animals satiated in the evening hours, at the time of the Ab application, were generated. They thus possessed high endogenous level of the POMC-derived anorexigenic peptides. In these animals the central application of ACTH-Ab and α-MSH-Ab caused an increase of food intake and a decrease of BDNF mRNA expression in the VMN by blocking endogenous peptides. Other animals were fed ad-libitum and thus in the evening, at the time of Ab application, were hungry, since this is the beginning of their feeding period. In contrast to satiated rats, endogenous POMC-derived peptide level were low under this feeding condition. As a consequence, the injection of ACTH-Ab and α-MSH-Ab were not effective on food intake and mRNA expression. The twice-daily application (morning and evening) of ACTH-Ab over one week confirmed the results from the experiments mentioned above. The injection affected only food intake during the day, when animals were satiated and endogenous levels of POMC–derived peptides were high. Furthermore we showed that the application of α-MSH-Ab into the hypothalamus did not block the effect ACTH i.c.v., thus proving that the observed anorexigenic effect of the ACTH is caused by the peptide itself and not by α-MSH. With the help of the experiments summarized here the physiological role of endogenous ACTH in the regulation of body weight was demonstrated for the first time.
Schlagwörter :ACTH, BDNF, MC4-R, food intake, rats, antibody, i.c.v.
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Größe :IV, 152 S.
 
Erstellt am :02.12.2008 - 11:59:17
Letzte Änderung :22.04.2010 - 08:33:32
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