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Auswirkungen von interindividueller Variabilität dopaminerger Neuromodulation auf kortikale und subkortikale Mechanismen bei menschlichen Lernprozessen

Autor :Björn Hendrik Schott
Herkunft :OvGU Magdeburg, Fakultät für Naturwissenschaften
Datum :06.03.2008
 
Dokumente :
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Typ :Dissertation
Format :Text
Kurzfassung :Dopamin spielt eine wichtige Rolle bei einer Reihe unterschiedlicher Lern- und Gedächtnisprozesse, wie etwa beim Stimulus-Belohnungs-Assoziationslernen, aber auch beim Hippocampus-abhängigen Langzeitgedächtnis. Im dopaminergen System des Menschen findet sich eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität, die sowohl durch genetische Unterschiede, als auch durch physiologische (z. B. Altern) und pathologische Veränderungen (etwa bei M. Parkinson oder Schizophrenie) bedingt sein kann. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie sich solche interindividuellen Unterschiede in der dopaminergen Neuromodulation auf limbische Lern- und Gedächtnisprozesse des Menschen auswirken, wobei zum einen auf das Hippocampus-abhängige episodische Gedächtnis zum anderen das Belohnungs-abhängige assoziative Lernen im ventralen Striatum eingegangen wurde. Mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (functional magnetic resonance imaging, fMRI) wurde im ersten Experiment untersucht, wie sich genetische Variationen im Dopamin-Transporter (DAT1), im Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), und im Dopamin-Rezeptor D2 (DRD2) auf kortikale und subkortikale fMRI-Aktivierungsmuster beim erfolgreichen Hippocampus-abhängigen Lernen von Wörtern auswirken. Dabei zeigte sich, dass eine genetische Variation, die die DAT1-Expression beeinflusst, mit veränderter Aktivität des dopaminergen Mittelhirns selbst assoziiert ist, während ein COMT-Polymorphismus vor allem die Aktivität des präfrontalen Kortex (PFC) und dessen funktionelle Kopplung mit dem Hippocampus beeinflusst. Eine genetische Variation des DRD2 ist mit Veränderungen der Aktivität sowohl im Mittelhirn als auch im PFC assoziiert. Zur weiteren Aufklärung der Rolle von DAT1 und COMT bei der synaptischen Inaktivierung von Dopamin wurden molekularbiologische und proteinbiochemische Untersuchungen durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass DAT1 im Hippocampus selbst exprimiert wird, vor allem in der CA3-Region. Außerdem wurde nachgewiesen, dass membranständige COMT in Neuronen intrazellulär orientiert ist, Dopamin also postsynaptisch aufgenommen werden muss, um inaktiviert zu werden. In der zweiten fMRI-Studie wurden die Auswirkungen reduzierter dopaminerger Aktivität im Alter und bei M. Parkinson auf Belohnungs-Assoziationslernen untersucht. Sowohl gesunde ältere Probanden als auch Parkinson-Patienten zeigten dabei eine stark reduzierte Antwort des ventralen Striatums auf Belohnungs-prädizierende Stimuli, aber normale positive Prädiktionsfehler bei Präsentation des Belohnungs-Feedbacks, was darauf hindeutet, dass die Belohnungsverarbeitung selbst intakt ist, ihre Prädiktion aber gestört. Parkinson-Patienten zeigten überdies eine stark reduzierte funktionelle Konnektivität innerhalb des mesolimbischen Systems, möglicherweise als Folge der massiv reduzierten Dopamin-Freisetzung.
Schlagwörter :Dopamin, Substantia nigra, Gedächtnis, Hippocampus, funktionelle Magnetresonanztomographie, Genetik
Polymorphismus, Dopamin-Transporter, Catechol-O-Methyltransferase, Altern, Morbus Parkinson
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Größe :132 S.
 
Erstellt am :02.10.2008 - 07:37:38
Letzte Änderung :22.04.2010 - 08:46:26
MyCoRe ID :HALCoRe_document_00004834
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